Sông Đông êm đềm miêu tả một giai đoạn lịch sử mười năm từ 1912 đến 1922 trong phạm vi địa lý rộng lớn: mặt trận miền Tây nước Nga trong Chiến tranh thế giới thứ nhất, Ukraina, Ba Lan, România cho đến Sankt-Peterburg, Moskva nhưng chủ yếu diễn ra ở hai bờ sông Đông và tập trung vào một làng Cossack ven sông. Trong phần đầu của tiểu thuyết, Sholokhov đã quay lại quá khứ của gia đình Melekhov từ thời người ông nội với cô vợ người Thổ Nhĩ Kỳ bị người dân Cossack xa lánh và dị nghị do lối sống kì lạ. Gregori Melekhov là con thứ hai trong một gia đình ông nội là người Cossack, bà nội là người Thổ Nhĩ Kỳ. Gregori đem lòng yêu Aksinia, vợ một người hàng xóm và nhằm ngăn cản mối quan hệ này, gia đình Melekhov cưới Natalia cho chàng. Để được tiếp tục sống bên nhau, Gregori và Aksinia cùng bỏ nhà đi làm thuê. Tủi nhục, phẫn uất, Natalia đã quyên sinh nhưng không chết. Gregori phải đi lính khi đến tuổi và cùng với những chàng trai Cossack khác, trong đó có người anh Pyotr nhập ngũ trước đó chiến đấu chống lại quân Áo, Đức trong những năm đầu của Chiến tranh thế giới thứ nhất. Tham gia chiến tranh, do cứu sống một Trung tá bị thương, chàng được tặng Huân chương thánh Gorge đồng thời cảm nhận thấy tính chất tàn bạo, vô nghĩa của chiến tranh và luôn day dứt về điều đó. Ở quê nhà, Aksinia sống trong cơ cực, cô đơn, tuyệt vọng, đứa con đầu lòng cũng không sống nổi vì bệnh tật, nàng đã chấp nhận quan hệ với Evgeni, con trai của chủ nhà. Bị thương và về phép, biết được chuyện của Aksinia, Gregori quay trở về sống với Natalia và sau khi chàng trở lại quân ngũ ít lâu thì Natalia sinh đôi một trai, một gái. Cách mạng tháng Mười nổ ra, trong những ngày hỗn loạn ấy, Gregori bị xô đẩy hết từ "bên Đỏ" rồi lại sang "bên Trắng". Mặc dù chán ghét và không ý thức được mình chém giết để làm gì nhưng vó ngựa Cossack của Gregori vẫn phiêu bạt khắp các chiến trường, lao vào những trận đánh đẫm máu. Bất chấp những gì đã xảy ra, Gregori và Aksinia vẫn yêu nhau và họ đã nối lại quan hệ. Tuyệt vọng, Natalia nhờ một bà lang băm bỏ đi giọt máu của mình và Gregori mà nàng đang mang trong người rồi chết do mất máu, trước khi chết Natalia đã tha thứ cho Gregori. Không lâu sau, con gái của Gregori và Natalia cũng chết do thiếu thốn, bệnh tật. Sau khi giải ngũ về quê, đã chán ghét cảnh chém giết trên chiến trường chàng chỉ mong có một cuộc sống bình yên cùng Aksinia. Bất chấp điều đó và mặc dù giữa em gái Gregori với Miska Kosevoi, một người bạn của chàng đã trở thành đại diện cho chính quyền Xô viết trong vùng yêu nhau tha thiết, chàng luôn sống trong sự đe dọa phải trả giá cho những gì đã gây ra khi chống lại chính quyền mới. Lo sợ trước nguy cơ bị bắt giam và xét xử, Gregori bỏ trốn theo quân thổ phỉ của Fomin. Chính quyền Xô viết ngày càng được củng cố và toán phỉ của Fomin không còn đất dung thân, Gregori đem Aksinia bỏ trốn đi một nơi xa mong có được cuộc sống yên ổn nhưng trên đường trốn chạy bị phát hiện, truy đuổi, Aksinia trúng đạn chết trên tay Gregori. Cùng trong lúc này, Gregori đã đem tất cả vũ khí thả xuống sông Đông như một hành động giã từ vũ khí. Trở về vùng sông Đông, anh gặp lại con trai. Anh được biết bố mẹ đã mất, anh trai (lính bảo hoàng) bị em rể (hồng quân) giết. Tất cả những gì còn lại của Gregori trên đời là đứa con trai duy nhất. Hình ảnh cuối cùng của bộ tiểu thuyết là cảnh Gregori bồng đứa con về nhà.